你公司未能建立和遵守适当的书面程序，用以防止应为无菌的药品的微生物污染微生物，包括所有无菌和灭菌工艺的验证（21CFR211.113(b)）。

你们的操作工将一个XX茶杯放在ISO7级（B级）区域地板上，收集从XX单元出来的水。由于操作工人在ISO5级（A级洁净区）操作灌装线，他们使用了杯子里的东西来润湿活塞驱动的机械装配。

日常无菌灌装操作中，操作工用手和膝盖趴在灌装线下面的地板上。

一个操作工人用手从开口的西林瓶上方将西林瓶导入XX。

在设置期间，一个操作工人将未装袋灭菌的工具从ISO7级移到ISO5级区域，将工具放在灌装区内加塞的设备附近。

在XX于ISO7级区域的灌装中，一个操作工人将一个灭过菌的盖子从XX容器掉到地上，然后他捡起来放回到容器上。

在灌装室里进行无菌灌装之前，无菌装配中，操作工人将眼镜戴在前额上，皮肤暴露出来。

操作工人打开XX屏障XX用裸手调节或从生产线上移动西林瓶，没有使用限制进入屏障系统（RABS）XX。

操作工人将不受保护的灭过菌的RABS 某某从某某ISO5级区域拿进ISO7级区域，然后再拿进移动的层流（LAF）ISO5级区域。

你们的程序BRD/GEN/011/08，在洁净区里的操作和无菌规范，限制操作工接触地板或俯身向开口的西林瓶。上述例子显示你们的操作工实际是这么做的。

尽管你的验证报告 PRD/PQ/107-04 REP-07 使用了RABS某某的灌装模式，这是需要遵守的，但检查报告也记录了操作工在XX生产中没有遵守经过验证的RABS灌装模式参数设置。例如，RABS某某里面一个XX没有进行适当的参数设置，以确保按程序中所述的对XX表面进行适当的灭菌。

你们的设施设计可能会对生产的产品有增加的污染风险。例如，我们观察到一个雇员在灌装设备下爬行到实施其它关键操作的区域。从灌装机器的底部接XX水来润滑设备，如上所提到的，也引起的对于你们设备的设计和确认的担心。

你们的回复是不充分的，因为它仅限于了对FDA审核过的视频记录的审核，以及FDA的483表上所提到的内容。你们的回复没有包括对所有可以获取的视频的评估，以找出可能受到不充分的无菌规范影响的所有批次以及相关风险。

在对此信进行回复时，请列出从2014年11月开始至检查结束时所有生产的批次。包括你们独立第三方对这些记录的评估，以及他们发现的问题。还应包括一个详细的行动计划，在其中描述对你们程序做出的修订，员工培训内容，以及对视频记录评估的过程，由谁做的评估。

你们公司未能建立化验室控制，其中包括科学合理性和适当的规范、质量标准、取样计划，以及检测程序，用来确保药品符合适当的鉴别、剂量、质量和纯度标准（21 CFR 211.160(b)）。

你们的环境监测（EM）和人员监测（PM）数据不可靠，因为你们用来实施EM和PM测试的原料和程序有问题。这些程序中的多个要素不具有科学合理性，包括以下：

我们的调查员观察了你们用于XX设施培养器表面和人员监测的干培养碟。我们记录下XX碟中36个在工厂的XX培养器中显示出过干和失水。

你们的回复说你们启动了一个研究来评估在XX碟中的失水迹象。你们承诺要换成外包XX和YY碟供应商。但是，你们在之前的测试中使用了干的XX碟，这是不科学合理的，你们的结果有问题。

在对此信回复时，请指出你们要采取的措施，来确定是否在此条件下生产的产品符合限度。还要解释你们将如何来加强对化验室控制，以防止在将来使用不适当的培养基。

你们的灌装区域EM数据没有说明在RABS里的取样位置，该RABS用于灌装和XX操作。SOP QCD/MIC/034-10擦拭取样表面监测程序不要求从预先确定的XX位置取样，该位置在你们的灌装和XX操作中被鉴别为关键风险点，而是允许操作人员自己来确定取样位置。另外，你们只是收集了一个从XX位置的XX擦拭样品，没有在日常无菌操作中所用的其它XX中取样。

你们公司缺乏生产线XX无菌操作的人员监测数据。在化验室里的人员监测文件中没有找到灌装操作参与人员的。

根据你们的回复，很难准确对应特定的员工放置采样碟，因为碟子没有唯一的识别。你们说操作工按无菌规范进行了培训，但我们观察到的做法“偏差”要求，你们“认为严重脱离工厂管理”。另外，你们环境监测程序中产生的数据“特别疑似有数据完整性问题以及数据造假”。

除了你们EM和PM程序的不充分外，我们检查中记录了你们的目视检查程序是不可靠的。你们对操作工的资格确认和再确认没有包括对操作工是否具备发现和识别未知产品缺陷或在琥珀色西林瓶中产品缺陷识别能力的确定。

例如，一个检查员未能正确识别出你们SOP “PRD/VAL/003 -05目视检查操作人员资格确认”中定义的主要缺陷。你们的检查员错误地识别了三个含有纤维物料的XX西林瓶，其一个有颗粒物，一个是容积不对。第二个检查员也没能正确找出有纤维的两支，有颗粒物的两支，以及灌装体积不正确的一支。

你们的SOP“PRD/OPN/065-09 西林瓶目视检查”允许检查员自主将缺陷进行分级，例如，玻璃开裂，可以作为关键，也可以作为主要问题。你们的SOP没有客观的分级标准。

除了你们目视检查员的培训和资格重新确认以外，还要说明你们要如何确保有会有存在关键缺陷的批次放行用于市场销售，因为你们的目视检查程序依赖于目视检查员对缺陷关键程度的主观决定，而检查员在检查中并不能正确地对缺陷进行分级。对由资格有问题的员工进行目视检查并放行销售的产品执行风险评估，并提供评估结果。说明你们已采取的措施来确保不会有患者被，或将被暴露于具有关键缺陷的药品之下。

你们公司未能确保包括所有测试中产生的完整数据的实验室必须数据，以确保符合既定规格和标准(21 CFR 211.194(a))。

无菌灌装区域里主动空气监测EM记录报告了已收集的样品，而实际上这些样品没有被采集过，有些文件记录报告了零CFU的EM结果，而实际上这些所谓的报告结果的样品根本都没有被采集过。FDA在检查期间审核过的同步录制视频记录显示这些EM样品并没有被采集过，即使你们的实验室记录报告了这些样品的检测结果。我们的调查员发现你们公司假造多个药品中未采集过的样品的EM结果，包括XX注射剂USP批号和XX注射剂批号XX。

尽管你们的化验室里对这些药品和批次的记录显示你们收集了主动空气样品，我们在检查期间审核的视频证明你们操作人员并没有实际地取样。在检查期间，你们的微生物化验员确认这些EM样品从来都没有被采集过。另外，有两个微生物化验员告诉调查员说，这些培养基碟子有标签，放进去培养，弄好好像是真的在环境中暴露采过样似的。但是，这些培养基的真的从来没有实际地暴露在环境过。你们的微生物化验员说因为“工作压力”一直都是这么做的。由于EM结果是假造的，并没有CFU生产，你们不能确保你们公司在此区域生产的注射剂药品在无菌灌装工艺结束时是无菌的。

我们对2014年1月至2014年9月期间EM记录的审核发现，在XX车间XX灌装线和YY车间的灌装线没有样品曾经超出过行动限。但是，在我们对你们化验室的检查期间，我们发现培养箱里有12个微生物碟，显示EM结果需要进一步行动。

这些EM记录提供了环境趋势的关键数据，以及环境控制在一个批次的无菌灌装期间是否维持良好。环境监测可以主动识别出潜在的污染途径，在药品污染发生之前即可以采取措施纠正。

在你们的回复中，你们声明“在管理、监管和执行环境监测程序中有严重差距，尤其是可疑的数据完整性的数据造假问题”。你们的回复也指出了你们已修订的程序，提供了培训，审核了2013年3月至2015年1月的文件。你们的调查确认了EM样品并没有被采集过，“数据是伪造的”。你们在回复中说明了这些问题，采取了一些纠正措施。但是，你们的回复是不充分的，因为你们没有说明你们要如何确保在检查之前产生的EM记录是准确可靠的，或者你们报告的一些EM数据的伪造行为可能对你们药品质量的影响。

我们在检查后收到了你们的XX，你们管理层的变更，以及你们聘用顾问的情况。但是，你们的调查没有延伸至所有可能受到你们被质疑的做法影响的系统和区域。你们没有提供足够的数据来证明所有放行销售的药品其无菌灌装操作过程都是在适当的环境控制中生产的。

另外，数据造假和篡改，以及你们依赖不完整记录放行产品用于销售，是重复的违规行为。在2014年2月对相同工厂固体制剂生产的检查也报告了数据篡改和检验结果伪造，以及其它的化验室规范缺陷，当时引起了对美国市场药品的召回。

在你们2014年的回复中，你们做出了类似的承诺，要聘请第三方审计员对所有实验室电子和纸质量数据实施综合审计，包括所有放行和稳定性制剂的测试。我们2015年检查发现数据伪造和篡改行为在你们工厂仍在持续，说明之前的纠正措施是没有效果的。

培养基灌装批XX记录中显示由一个操作工进行了“复核”，这个操作工当时根本不在工厂。这个操作工“复核”了XX个记录中的63个。另外，在此次培养基灌装中，一个QA人员签署了“复核”2014年12月XX批号至YY批号“传送带的XX”调整中观察复核，但该QA人员在此调整过程中根本都没有出现在灌装间，也没有查看。回复承认签署QA“复核”的人员在2014年12月XX批至YY批培养基灌装期间并没有出现在现场。

在注射级USP批号XX（无菌灌装，已销售至美国市场）开始灌装前，灌装机的消毒不完全。清洁记录写的是在2014年11月13日做清洁，从XX时间到YY时间，但对视频的审核显示清洁操作与记录不符合。你们的回复确认了清洁和消毒并不是在2014年11月13日。

在2015年1月29日，一个操作工在13：30灌装操作中进行了中控重量复核。此动作直到14：15才被记录下来。另外，另一次重量复核操作是在XX时进行的，当检查员对XX进行审核时并没记录在记录上。你们的回复说发生在2015年1月29日的活动确实是偏差。

在注射级USP批号XX（无菌灌装，销往美国市场）开始灌装之前，灌装机的XX和部件的清洁不完整。清洁记录写的是2014年11月26日清洁，从8：57至9：26，但视频显示清洁与记录不符。